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基于LC-MS/MS系统,叠氮类遗传毒性杂质检测方案

2022年08月26日 18:23 来源:SCIEX

叠氮类化合物是医药行业中常用的化工原料,在抗高血压药物厄贝沙坦的合成中,通常需要使用三丁基叠氮化锡以形成药物结构中的四唑环。叠氮类化合物在较低浓度水平时也可能会直接引起DNA损伤,导致DNA的诱变,从而引发癌症,因此在药物生产过程中,必须严格控制药物和医药中间体中叠氮化物的含量。监管机构(包括欧洲药品管理局(EMEA)、美国FDA 和国际协调会议(ICH M7)发布了关于药物成分中基因毒性杂质允许限值的指导原则,以确保药品的安全。指导原则要求药物或药品中的所有潜在基因毒性杂质(GTIs)均必须低于每日1.5 μg 的毒理学关注阈值(TTC, Threshold of Toxicological Concern),即相当于每天摄入1.5 μg的基因毒性杂质。



SCIEX利用LC-MS/MS建立了测试沙坦药物中叠氮类遗传毒性杂质4’-(叠氮甲基)-[1,1’-联苯]-2-氰基(AZBC)、5-[(4’-(叠氮甲基)[1,1’-联苯]-2-基] -2H-四氮唑MB-X和5-[4’[(5-(叠氮甲基)-2-丁基-4氯-1H-咪唑-1-基)甲基]-[1,1’-联苯]2-基-1H-四唑(AZLS)三种化合物的方法。


方法特点:灵敏度高、重现性好,三种叠氮化合物的定量限,回收率均符合法规要求。




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SCIEX LC-MS/MS系统检测厄贝沙坦药物中4’-(叠氮甲基)-[1,1’- 联苯]-2-氰基杂质(AZBC)

RUO-MKT-02-14658-ZH-A 

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AZBC定量限0.0125ng/mL,

连续进样6针,RSD3.92%    


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AZBC线性良好,相关系数r2>0.999




2

厄贝沙坦制剂中叠氮类基因毒性杂质5-[(4’-(叠氮甲基)[1,1’-联 苯]-2-基] -2H-四氮唑(MB-X)的定量分析检测

RUO-MKT-02-14613-ZH-A 

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MB-X定量限0.1 ng/mL,

连续进样6针,RSD2.46%


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MB-X线性良好,相关系数r2>0.999




3

采用SCIEX Triple Quad 3500系统检测氯沙坦钾药物中的叠氮类杂质5-[4’-[(5-(叠氮甲基)-2-丁基-4氯-1H-咪唑-1- 基)甲基]-[1,1’-联苯]2-基)-1H-四唑 

RUO-MKT-02-14798-ZH-A 

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AZLS定量限0.2ng/mL,

连续进样6针,RSD2.56%


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AZLS线性良好,相关系数r2>0.998




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