Metabolism | 单进军/杨勤合作发现肥胖人群为何更易感染新冠

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近日，南京中医药大学-江苏省儿童呼吸疾病（中医药）重点实验室单进军教授和美国加州大学欧文分校杨勤教授在代谢性疾病领域权威杂志Metabolism-Clinical and Experimental（JCR和中科院医学一区，IF: 13.934）合作发表了题为Reduced DMPC and PMPC in lung surfactant promote SARS-CoV-2 infection in obesity的研究性论文。

肥胖是新冠病毒（SARS-CoV-2）高病毒载量的既定危险因素，会增加新冠肺炎感染者的住院率，患者的愈后情况也不容乐观，但是这一现象的潜在机制目前还未知。SARS-CoV-2主要侵袭肺部，它的刺突蛋白会与肺细胞上的ACE2受体结合。在进化过程中，肺发展出了专门的防御系统来预防感染，II型肺泡上皮细胞产生的表面活性物质是肺宿主防御系统的前线。肺表面活性物质是复杂的脂质和蛋白质混合物，脂质占比约90%，主要是磷脂酰胆碱（PCs）。而肥胖的特征是脂代谢异常，推测肺表面活性脂质的改变可能促进SARS-CoV-2感染，导致严重的新冠肺炎疾病。                                                                      

但迄今为止有关肺表面活性脂质的研究报道较少（主要集中在表面活性蛋白），其原因可能是无法对复杂的脂质做出精准甄别。单进军教授团队利用Q Exactive高分辨质谱FullMS-ddMS2扫描模式可提供精确一、二级质谱信息这一优势，建立了肺表面活性脂质组学分析体系，并将之应用于肥胖小鼠肺组织和支气管肺泡灌洗液（BALF）的脂质分析，结果发现高脂饮食诱导的肥胖小鼠肺组织和BALF中的二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）和1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（PMPC）的含量减少，而肺表面活性脂质中占比最多的二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）含量水平没有变化。

在ACE2过表达的HEK293T细胞和内源性ACE2表达的Vero-E6细胞中研究PCs对SARS-CoV-2假病毒感染的影响，发现DMPC和PMPC均能显著抑制野生型和D614G突变株SARSCoV-2对HEK293T-ACE2和Vero-E6细胞的感染能力。但是，DMPC和PMPC并不能影响Spike-ACE2的相互作用。文献表明胆固醇在细胞膜中占脂质的30 mol%，在介导SARS-CoV-2进入靶细胞中起着重要作用，而PCs在哺乳动物细胞膜中也很丰富。通过细胞-细胞融合实验（以表达SARS-CoV-2 Spike/EGFP的HEK293T作效应细胞、以HEK293T-ACE2为靶细胞），探讨DMPC和PMPC可能的作用机制是通过替代细胞膜中的胆固醇来抑制SARS-CoV-2感染，并且DMPC和PMPC对SARS-CoV-2感染的抑制作用可以被胆固醇逆转。研究者还发现体外给予肥胖小鼠三肉豆蔻酸甘油酯，可增加其肺表面活性脂质DMPC和PMPC的水平。三肉豆蔻酸甘油酯组肥胖小鼠的肺泡灌洗液脂质提取物也可减轻野生型和D614G突变型SARS-CoV-2感染。

综上所述，该研究应用肺表面活性脂质组学揭示了肥胖人群肺表面活性物质中DMPC和PMPC的含量变化和SARS-CoV-2感染能力的关系，并发现增加肺表面活性脂质DMPC和PMPC水平可能是防治肥胖患者感染新冠肺炎的一种创新策略，这为新冠肺炎的防治提供新的思路，具有重要的临床应用价值；在此研究基础上，研究者正从中药方剂中筛选可调控肺表面活性脂质的药效活性成分。

单进军教授、杨勤教授为该文章的共同通讯作者，杜康博士和硕士生孙皊为共同第一作者。该研究获得美国国立卫生研究院R01基金和中国国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省“六大人才高峰”资助项目和江苏高校优势学科（中医学）建设工程资助项目的资助。

近年来，单进军教授团队积极采用现代科学技术，解读中医药原理。2018年11月与Oliver Fiehn教授领导的美国加州大学戴维斯分校NIH西海岸代谢组学中心共建“医学代谢组学联合实验室”，建立了基于质谱的一流代谢组学/脂质组学技术平台；同时依托江苏省儿童呼吸疾病（中医药）重点实验室，率先利用“肺表面活性脂质组学”策略研究中医药防治病毒性肺炎和哮喘等呼吸疾病。相关成果发表在Metabolism、Pharmacol Res、Gut Microbes、Anal Chim Acta、Front Immunol、Phytomedicine等期刊。