使用 GC/MSD系统分析液体仿制药制 剂中的可萃取/可浸出化合物

摘要：存储液体药物制剂的塑料容器材料通常涵盖各个风险级别。在本应用简报中，我们将药 物混悬液作为研究化合物从包装材料迁移的模型。本研究使用了两个 Agilent 5977A系列GC/MSD系统。采用 7697A 顶空进样器和配备 5977A MSD 的 7890A GC 系统鉴定 了脂肪酸增塑剂，并采用配备 5977A MSD 的 MMI 7890A GC 发现了邻苯二甲酸酯类增 塑剂。单离子监测 (SIM) 确证了这些增塑剂的鉴定结果。

前言：液体药物制剂的包装材料涵盖从低到高的各个风险级别。液体药 物制剂的剂型种类多种多样，包括气雾剂、溶液、混悬剂、膏剂、 凝胶和喷雾剂等等。由于液体药物制剂与包装材料密切接触，药 品包装材料中的化合物极有可能浸出到药品中。美国食品药品 监督管理局 (FDA) 已经根据液体药物制剂的给药途径以及药品 与包装材料之间发生相互作用的可能性将其分为了几个风险级别 （表 1）。吸入剂和注射液被*为风险最大，因为这类药品在直 接给药的过程中接触了医疗器械中的多种/复杂的组分。例如，在 使用预装了药物混悬液的注射器将药物注入到血液的过程中，药 物混悬液与橡胶推杆、塑料针筒和金属针头直接接触。 关于医疗器械中可萃取物和可浸出物的测试分析，现在已有了相 关的指南和评估方法。FDA 21 CFR 211.94(a) 要求：“药品容器和 密封件的材料不得具有反应活性、含有添加剂或具有吸收性，以 避免药品的安全性、鉴别、规格、质量或纯度等性质不符合* 要求或已建立的要求。”药品质量研究学会 (PQRI) 建立了可萃取物和浸出物的法规指导，该指导已被 FDA 认可。USP<87>、 USP<88>、USP<661>、EP 3.1、EP 3.2、ISO10993 和 ICHQ6A 中 也有药品包装材料评估的相关指导。USP<1663> 和 USP<1664> 分别提供了药物包装/给药系统中的相关可萃取物和可浸出物的方 法框架和评估方法。

这些评估方法并未建立具体的标准或指南， 而只是针对特定给药系统的分析提供了信息并进行了讨论。 可萃取物和可浸出物的研究采用了气相色谱-质谱 (GC/MS) 方法， 主要目的是检测医疗器械和密封系统中的挥发性化合物和某些半 挥发性化合物。可萃取物来源于赋予包装材料保护性和各种物理 性质的原材料、添加剂、稳定剂、助剂和分解/降解产物等。可萃 取物测试涉及将包装材料组分暴露在适当的溶剂、高温下或者暴 露较长的一段的时间，以模拟最坏情况下包装材料中可浸出物的 特性。可浸出物的研究采用了真实的药品，在正常使用条件下或 延长保存期的条件下进行。可浸出化合物通常是可萃取物的一个 子集，其由于直接与包装材料接触而变得可萃取。可浸出物也包 括由于药品与包装材料之间相互作用而生成的新的化合物。

在本应用简报中，我们采用了两个互补的 GC/MS 系统研究了一 种液体药物制剂的可浸出化合物。采用高温顶空进样和大体积液 体进样技术鉴定挥发性和半挥发性有机化合物。基于萃取物毒理 学信息、峰强度、迁移趋势和功能性聚合物添加剂选出可浸出物 以进行进一步研究。采用单离子监测 (SIM) 进一步确证可浸出化 合物的鉴定。

实验部分 材料和仪器 使用两种分析方法鉴定液体药物制剂中的可浸出化合物。使用 7697A 顶空进样器和配备 5977A MSD（顶空 GC/MS）的 7890A GC 在高温下分析药物混悬液中的组分。使用 7693A 自动液体进 样器和配备 5977A MSD (ALS GC/MS) 的 7890A GC 分析药物组 分的溶剂萃取物。ALS GC/MS 配备了在溶剂排空模式下操作的 多模式进样口 (MMI)。本实验采用了购自一家仿制药公司的液体药 物制剂用于可萃取物和可浸出物测试。二氯甲烷 (DCM) (650463) 购自 Sigma Aldrich 公司。 顶空 GC/MS 分析 将药物混悬液以 3000 rpm 离心 20 min。分别将固体和上清液 （液体）组分单独转移至 10 mL 顶空样品瓶中，然后在室温下蒸 发浓缩样品。在执行顶空平衡温度（250 °C，见表 2）下的分析 之前，使用氮气吹扫两个样品瓶中的组分，并用高性能 PTFE 钳 口盖密封顶空样品瓶。

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结论：互补的顶空进样和大体积液体进样技术拓宽了液体药物制剂中可 浸出增塑剂的鉴定范围。使用顶空 GC/MS 鉴定出了脂肪酸类增 塑剂，而通过 ALS GC/MS 分析则能够表征萃取物中的邻苯二甲 酸酯增塑剂。因此，采用高温顶空和液体进样技术双管齐下的方 法能够帮助我们获得有关可浸出物和可萃取物的大量有用信息。 这些方法可应用于分析采用各个风险级别包装材料的液体药物 产品。