使用USP/ICH方法和 ICP-MS 测定药物成分中的元素杂质

前言：由于杂质中某些污染物本身具有毒性，并且可能对药物稳定性和保 质期造成负面影响或可能引发不必要的副作用，需要关注药物成分 中是否存在杂质。因此，必须对原材料（包括水（用于药品生产）、 中间产物、活性药物成分 (API)、赋形剂（稳定剂、填料、粘合剂、 着色剂、香精、涂料））和最终剂型中的有机和无机（元素）杂质进 行监测和控制。此外，还必须监测由生产工艺引入的杂质，诸如生 产工艺设备中的催化剂残留和污染物，并且必须评估包装和容器封 闭系统 (CCS) 造成污染的可能性。

美国药典 (USP) 现已对用于评估药品中无机杂质的 方法进行了调整，使之与 ICH（人用药品注册技术 国际协调会议）Q3D 指南一致。通则 <232>（元素 杂质 — 限值）和 <233>（元素杂质 — 流程）中规 定了用于测量药品中元素杂质的限值和流程 [1,2]。 元素杂质分析在任何药物开发和生产过程中均发挥 着重要作用，并且现在医药机构必须证明，药物中 杂质元素的水平符合通则 <232> 和 ICH Q3D 中的规 定 [3]。根据 USP/ICH 方法中的规定，表 1 列出了 口服制剂中 24 种元素的日允许接触量 (PDE) 限值。

对于制药材料中的元素杂质分析，USP 通则 <233> 介绍了四种不同的样品前处理方法： 1. 如果样品为合适的液体形式，则使用未稀释的 纯样品 2. 如果样品可溶于水中，则在水溶液中稀释 3. 如果样品不溶于水中，则在合适的有机溶剂中 稀释 4. 对于不可溶样品使用密闭容器微波酸消解

所有样品前处理方法均有各自的应用范围和处理 量，但是由于操作简单、样品成分需求更少和高通 量，与密闭容器微波酸解相比，使用有机溶剂如二 甲基亚砜 (DMSO) 的方法要更为普遍。使用 Agilent 7800 ICP-MS 以及配套开发并优化的方法进行分 析，在处理有机溶剂时表现出极性能，可得到 准确、精密的结果，表明这是一种用于分析药物成 分中元素杂质的可靠解决方案。

实验部分 ：仪器 Agilent 7800 ICP-MS 设置有 Micromist 雾化器、珀 尔帖冷却的石英雾化室、炬管（1.5 mm 进样器）、 铂锥、三卡头灰色/灰色管线，并在可选气体中加 入了氩气-氧气混合气体，以防止铂锥上发生碳沉 积。进样方面则采用了 Agilent SPS 4 自动进样器， 并通过样品输送蠕动泵在线添加内标。 7800 的样品引入系统包括：低脉动、高精度、10 滚 轴蠕动泵，高效的低流速 Micromist 雾化器以及珀尔 帖冷却的雾化室，可控温度范围为 -5 °C 至 +20 °C。 含水溶剂和有机溶剂均可使用这种 Scott 型双通道 雾化室处理。在本次研究中，样品溶于熔点为 19 °C 的 DMSO 中。因此，雾化室被设置在 17 °C 以防止 样品在雾化过程中固化。7800 中的第四代 ORS4 碰 撞/反应池可在所有模式下完成反应池气体的快速切换并有效地去除干扰，并且结合了久经考验的 高性能双曲面四极杆，以及具有 10 个数量级线 性动态范围的新一代同步双模式离散打拿级检 测器。

Agilent ICP-MS MassHunter 软件便于设置和操作， 并且其中的预设方法为 USP/ICH 通则提供了简单 操作范例。仪器的操作条件见表 2。

样品和标样前处理 用 DMSO（二甲基亚砜）稀释 NIST 可溯源标样， 制备校准标样。每种活性药物成分 (API) 样品准确 称量 100 mg，放入装有 5 mL DMSO 的 50 mL Falcon 管中。然后对这些管进行 15 min 的超声处理，使 样品*溶解并用 DMSO 定容至 50 mL。制备样 品以及未加标溶液。同时制备加标样品。在线添 加内标。图 1 所示为用于样品前处理和分析的流 程图。

结果与讨论 校准 所有药品的风险评估中均须包括 1 类（Cd、Pb、 As 和 Hg）和 2B 类（Co、V 和 Ni）USP/ICH 分析 物评估。在 Agilent 7800 上测量的 DMSO 中 As、 Hg、Cd 和 Pb 的校准曲线图参见图 2。

结论 经证实，Agilent 7800 ICP-MS 及其配套的有机溶 剂制备方法是符合 ICH Q3D 以及 USP 通则 <232> 和 <233> 药物成分中元素杂质测定的理想之选。 对于所有受监管的元素，7800 在灵敏度、稳定 性、可靠性、回收率和检测限方面均得到良好的 结果。本方法的主要优势在于无需使用耗时的酸 消解方法，从而实现更高样品通量并提高分析 效率。