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徐敏团队在 Nature 发表重磅成果，安捷伦质谱助力机制解析
抗微生物耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）已成为全球公共卫生面临的重大挑战。面对耐药病原菌持续增加、传统抗生素研发难度不断提升的现实，寻找全新作用机制的新型抗感染分子，已成为抗生素发现领域的重要方向。
近日，中国科学院天津工业生物技术研究所邓子新大师工作室徐敏研究员团队与加拿大麦克马斯特大学 Eric D. Brown 教授、Gerard D. Wright 教授团队合作，在天然产物抗生素发现方面取得重要进展。相关研究成果以“A Streptomyces megacluster encodes synergistic biotin-targeting antibiotics”为题发表于国际顶级期刊 Nature。该研究发现了一类由链霉菌巨型生物合成基因簇编码的多组分天然产物体系，可通过多靶点协同方式干扰细菌生物素合成与利用途径，为新型抗生素发现提供了新的研究范式。
值得一提的是，该研究同时获得了 Agilent Applications and Core Technology University Research Program（ACT-UR）项目支持，展现了先进分析技术与前沿生命科学研究深度融合所释放的创新价值。ACT-UR 项目旨在支持全球科研人员围绕前沿科学问题开展原创性研究，通过先进分析技术与应用方法创新，助力解决前沿领域的关键挑战。
从单一分子到协同体系的新范式——发现靶向生物素代谢的协同抗生素巨型基因簇
长期以来，抗生素研究通常将生物合成基因簇视为产生单一活性分子的来源，然而，研究团队从 Streptomyces sp. WAC05950 中发现了一个靶向细菌生物素代谢的巨型生物合成基因簇。该基因簇包含四个亚基因簇，可分别产生 Stravidins、Dapamycins、Acidomycin 和 α-Me-KAPA 等代谢产物，并协同干扰生物素合成与利用途径。
研究证实，这些化合物分别作用于 BioA、BioB、BioD 及 AccB 相关环节，表现出显著协同抑菌活性。其中，Stravidin S2 与 α-Me-KAPA 在多重耐药 E. coli 小鼠感染模型中可显著降低细菌负荷，联合给药效果优于单药。
研究团队通过基因组挖掘，发现该巨型基因簇广泛分布于链霉菌基因组中，揭示了一类被忽视的微生物协同作用天然产物资源。由于人体缺少生物素的生物合成途径，人体生物素主要通过膳食补充，因此，生物素合成途径是结核分枝杆菌与革兰氏阴性病原菌抗生素新药研发的重要靶点。该项研究为生物素合成途径抑制剂的开发提供了重要的前体化合物分子，并揭示了微生物天然产物中最为复杂的一套协同作用系统。
图 1. 靶向生物素合成与利用途径抗生素巨型生物合成基因簇及其代谢产物的作用机制
高分辨质谱支撑代谢产物定性与机制确证
在项目中中涉及天然产物发现、结构鉴定、代谢通路解析和作用机制验证的系统性研究中，安捷伦高分辨质谱发挥了关键作用。
图 2. Agilent 6546 LC-QTOF 液质联用系统
研究团队基于精确质量数、保留时间和 MS/MS 碎片信息，对不同基因簇表达样品进行代谢轮廓比较，识别并归属 stravidins、acidomycin、dapamycins 和 α-Me-KAPA 等关键代谢产物；同时，在 BioA–BioD 偶联酶促反应中确认 α-Me-KAPA 下游转化中间体，并通过 BirA 酶促反应及 AccB 完整蛋白的质谱分析，验证 α-Me-biotin 对 AccB 的修饰状态，为阐明其靶向生物素代谢的作用机制提供了关键质谱证据。
结语
从链霉菌基因组中的巨型生物合成基因簇，到多组分协同靶向细菌生物素代谢的天然产物体系，徐敏研究员团队的最新研究为新型抗生素发现提供了新的思路。该成果不仅展示了微生物天然产物中被长期忽视的协同抗菌潜力，也进一步凸显了高分辨质谱在复杂天然产物定性分析和新药发现早期研究中的核心作用。
参考文献
Gordzevich R, Xu M, Wang W, et al. A Streptomyces megacluster encodes synergistic biotin-targeting antibiotics[J]. Nature, 2026: 1-9.
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