草案方法草案方法---测定药胶布中的元素杂质方法的验证测试

摘要:美国药典将于 2015 年 12 月开始推行新的 USP <232>、<233>，其中 USP < 233> 建议使用 ICP-MS 或 ICP-OES 分析样品中的杂质元素。此次样品为药胶布成品，以微波消化方式将样品消化成水溶液后进行上样分析。虽然样品溶液中含有硫酸和盐酸，但借助安捷伦 ICP-MS 的* ORS 池在氦气碰撞模式下的良好干扰消除能力，无需使用其他反应气体，直接通过氦气模式即可克服 Cl、S 离子在分析中可能产生的复合离子干扰。此次结果证明使用安捷伦 ICP-MS 分析药胶布样品能够获得可靠的结果。

前言美国药典 (United States Pharmacopeia, USP) 组织正在开发有关药品和原料药中元素杂质测定的新通则。USP <232> 规定了分析物*，而 USP <233> 则规定了样品分析方法及推荐使用的现代仪器 ICP-OES 和 ICP-MS。USP <232> 与之前的 USP <231> 相比，元素更多且规范浓度更低，其规范值元素包括 As、Cd、Hg、Pb、V、Ni、Mo、Mn、Cu、Pt、Pd、Ru、Rh、Os 和 Ir。药胶布样品除表面涂覆的药剂外，还包括底层基材，消化前处理需要使用硫酸才能*消化底层基材；USP <232> 所要求的元素中包括 PGE 元素和 Hg 元素，需要添加部分盐酸才能稳定游离，因此在分析时需要考虑氯、硫离子对部分元素的潜在复合离子干扰：

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实验方法样品种类药胶布样品两种，分别为样品 1 和样品 2。样品前处理取药胶布样品约 0.1 g，添加 2.5 mL H2SO4 和 3.5 mL HNO3 后进行密闭容器高温高压微波消化；为确保 Hg 与 PGE（铂族元素，如Ir、Os、Pd、Pt、Ru）元素的稳定性，添加 0.125 mL HCl。消化完后再用去离子水定量至 25 mL。依此条件，样品前处理稀释倍率为250 倍，基体含有 10% H2SO4 + 14% HNO3 + 0.5% HCl。实验仪器使用 Agilent 7700x ICP-MS。安捷伦 ICP-MS 能提供*温度的等离子体，能够有效破坏样品基体，增加仪器基体耐受性，使元素在不同样品间获得一致且稳定的信号结果。参数部分只需使用氦气模式即可去除样品基质中的多种复合离子干扰，从而得到更低的检测限及更准确的结果。

J 值计算及校准曲线配制此次样品药胶布为外用药品，但依据 USP <232> 中的描述“Theother two routes of administration, mucosal and topical, areconsidered to be the same as oral for the purpose of this standard.”，表示局部 (topical) 制剂的规范与口服 (oral) 制剂相同；再进一步查阅药物剂型通则 (general chapter PharmaceuticalDosage Forms) <1151>，贴布 (Paste) 属于局部用药 (topicalapplication) 之一，因此此次样品贴布的计算方式与口服药物一致

分析结果添加测试为确保准确度，USP <233> 规定在样品中添加 0.5J - 1.5J 的标准品，回收率应在 70% - 150% 之间。此次对样品 1 的药胶布溶液进行 0.5J 的添加测试，对样品 2 的药胶布溶液进行 1J 的添加测试，观察添加后的回收率结果。结果表明，包括 0.5J 和 1J 的添加在内，安捷伦 ICP-MS 均符合 USP 233中加标回收率规定的要求。系统适用性评估为确保系统适用性，USP <233> 规定在样品批次的分析前后均需分析 2J 标准品溶液，两次分析之间的偏差不得超过 20%。此次分析批次也依照此方法进行分析，结果表明安捷伦 ICP-MS 符合系统适用性的要求。

讨论消除干扰：氦气模式一次分析所有待测元素Agilent ICP-MS 7700 拥有第三代八极杆反应系统碰撞池，仅需使用氦气即可消除分析元素可能受到的复合离子干扰，包括之前采用He 碰撞反应不易克服的 Cl 干扰（如 ClO 干扰 V、ArCl 干扰 As 等）或 Ar 干扰（ArO 干扰 Fe），均可直接用 He 克服。图 1 为砷元素的校准曲线图，存在 0.5% HCl 的基体时仍可得到检测限 < 5ppt 的分析结果，表明氦气能有效消除 ArCl 对 As 产生的干扰。降低背景干扰的同时仍可维持分析元素的较高灵敏度，因此无论此次选择元素或是未来需要添加新的分析元素，用户无需担心此元素是否可能受到干扰，也无需研究是否需要使用其他反应气体来消除干扰，均可直接使用此氦气模式进行分析。

以此次分析中的部分元素为例，75As、51V、103Rh 仅有单一同位素，因此下表未列出这三个元素，粗体字为建议的主同位素 (primaryisotope)，而斜体字则为提供对比的参比二级同位素 (secondaryisotope)。参比同位素和主同位素结果均相近，表明可以信赖主同位素的结果（表 8）。